Asutusta alueella on ollut 1500-luvusta ja seudulle suunniteltiin Pohjois-Savon kaupallista keskusta jo 1700-luvulla (toteutui vasta 1856). Iisalmi kasvoi hitaasti. Kaupunkioikeuksien myöntämisen aikaan asukkaita oli noin tuhat ja vuonna 1959 noin 6 000.Iisalmen maalaiskunta liitettiin kaupunkiin vuoden 1970 alusta. Asukasluku on 22 159[2] ja pinta-ala 872,18 km2, josta maata on 762,97 km2 ja vettä 109,21 km². Rantaviivan pituus on 495 kilometriä.Rautatien tulo Iisalmeen vuonna 1902 oli eräs ratkaisevista kasvun edellytyksistä. Iisalmen rautatieasema oli pitkään useiden VR:n pikajunien pohjoinen pääteasema, koska sähköistetty rata päättyi sinne. Sähköistys Iisalmesta Kontiomäen kautta Ouluun valmistui 2006.Iisalmen historian kuuluisimpia tapahtumia on vuonna 1808 käyty Koljonvirran taistelu, jota J.L. Runeberg kuvaa Vänrikki Stoolin tarinoissaan. Kaupungin lähihistorian dramaattisin hetki on Putkolan pamauksen nimellä tunnettu onnettomuus, jossa Iisalmen keskustassa sijainnut tavaratalo Putkola tuhoutui maali-, lakka- ja kaasupullovaraston räjähdettyä 14. syyskuuta 1965.Iisalmessa Ohenmäen alueella toimi kymmeniä vuosia Puolustusvoimien Iisalmen Asevarikko (IisAseV, ent. Asevarikko 9 AseV 9), joka lakkautettiin puolustuspoliittisen selonteon perusteella vuoden 2003 alussa.
